Thời kỳ Minh Thái Tổ Chu Nguyên Chương trị vì, để củng cố hoàng thất, Minh Thái Tổ đã phong cho con cháu làm phiên vương, nắm giữ binh quyền tại đất phong và đều có quân đội riêng để tự vệ. Khi Minh Huệ Đế lên ngôi, ông trọng dụng ba người Tề Thái, Hoàng Tử Trừng, Phương Hiếu Nhụ. Tề Thái làm Binh bộ thượng thư, Hoàng Tử Trừng làm thái thường tự khanh, Phương Hiếu Nhụ làm hàn lâm viện thị giảng.[7] Mọi việc lớn của quốc gia đều bàn bạc với ba người này. Do chính sách phong phiên vương của Minh Thái Tổ nên thế lực của các phiên rất lớn. Khi còn là hoàng thái tôn, ông từng hỏi Hoàng Tử Trừng về cách xử lý các phiên. Sau khi lên ngôi, ông cho triệu các phiên vương về kinh để tiến hành bãi bỏ phiên vương. Tháng 4 âm lịch năm 1399 ép cho Tương vương Chu Bách phải tự thiêu chết cùng cả nhà, còn Tề vương Chu Phù, Đại vương Chu Quế bị giáng làm thứ nhân. Tháng 6 âm lịch giáng Mân vương Chu Biền làm thứ nhân nhưng chưa động tới Yên vương Chu Đệ, do thế lực của ông này là rất lớn mạnh. Tuy nhiên, điều này đã làm cho Yên vương Chu Đệ lo sợ cho số phận của mình nên đã quyết định áp dụng sách lược tiên phát chế nhân.

Ban đầu, Chu Đệ chưa dám động binh vì một số người con của ông (Chu Cao Sí, Chu Cao Hú, Chu Cao Toại) còn ở Nam Kinh. Một số đại thần khuyên Minh Huệ Đế giữ các con của Chu Đệ làm con tin. Tuy nhiên qua một thời gian, Minh Huệ Đế thấy Chu Đệ sai sứ qua lại với thái độ mềm mỏng, cho rằng Chu Đệ thần phục nên thôi không giữ các con Chu Đệ nữa.

Tháng 7 âm lịch năm 1399, tại Bắc Kinh, Chu Đệ khởi binh làm phản.[7] Ban đầu, quân triều đình chiếm ưu thế do Minh Huệ Đế là người nhân ái nên đã có chỉ dụ nếu không có lệnh thì không được sát hại người của thúc phụ. Tuy nhiên, do Minh Thái Tổ lạm sát công thần nên phía Minh Huệ Đế không còn nhiều người có khả năng cầm quân. Vì vậy, khi Chu Đệ vốn dày dạn kinh nghiệm chiến trường đích thân cầm quân thì cán cân lực lượng nghiêng về phía Chu Đệ. Tháng 4 năm 1402, quân Minh Huệ Đế thua trận tại Hoài Bắc, quân của Chu Đệ thừa thắng vượt qua sông Hoài Hà tiến về Trường Giang. Trong chiến sự, vai trò của Chu Cao Hú (một người con của Yên vương được Minh Huệ Đế thả về) khá lớn. Có người khuyên Minh Huệ Đế rời khỏi kinh thành nhưng Phương Hiếu Nhụ lại khuyên ông nên ở lại đợi viện binh.

Ngày 13 tháng 6 âm lịch năm 1402, quân Yên vương Chu Đệ tiến vào Nam Kinh, qua cửa Kim Xuyên tiến vào phủ Ứng Thiên nhưng không bắt được Minh Huệ Đế. Kinh thành bốc cháy và người ta không rõ kết cục của ông ra sao.[7] Có thuyết nói rằng Minh Huệ Đế tự thiêu trong đám lửa cháy trong cung cấm. Lại có thuyết nói rằng ông bỏ trốn, cạo đầu làm sư, đi tu mai danh ẩn tích ở đâu không ai biết.

Theo sử học đương đại, Minh Huệ Đế lưu lạc ở nhiều nước lân cận, nuôi chí lớn giành lại ngôi vị, tới khi trở về Nam Kinh thì tuổi đã lục tuần, chí lớn giành lại thiên hạ cũng đã hết, chu du thiên hạ rồi tạ thế ở đâu không ai hay biết.

Chu Đệ vào cung, giết hại quan viên và lên ngôi, tức là Minh Thành Tổ hay Vĩnh Lạc đế.